Créateur de Little Nemo, Little Sammy Sneeze et Dreams of the Rarebit Fiend, il est considéré comme l'un des plus importants auteurs de l'histoire de la bande dessinée. Son œuvre a influencé de nombreux dessinateurs comme Moebius ou Hayao Miyazaki. Il est aussi un pionnier du cinéma d'animation : son dessin animé Gertie le dinosaure est le premier à mettre en scène un personnage unique à la personnalité attachante, ce qui a influencé les premiers films de Walt Disney, Max Fleischer ou Osamu Tezuka.